免疫与肿瘤的博弈:癌症细胞与免疫系统之间是如何相互作用的?

来源:科普中国 | 2022-04-22 14:03:03 |

随着医疗水平的提高,传染性疾病在人类死因谱中的排位不断后移,而随着人类寿命的延长,癌症已经上升到死因谱的首位。认识肿瘤,预防肿瘤势在必行。

一、癌细胞的特征是什么?

对癌细胞的认识分为2代,第一代给癌细胞总结了6大特征:

1.自给自足的生长信号(Self-sufficiency in growth signals)。细胞的生长涉及到“生与死”的重大哲学问题,需要收到明确的指令才能不断生长,而癌细胞成功的实现了生长信号的自给自足,换言之,就是生长没有节制,失控了,如同一辆汽车,没有刹车,这谁敢开啊?图中符号是通行的标志,颜色是绿色,一路畅通无阻,

2.对抑制生长的信号不敏感(Insensitivity to anti-growth signals)。对生长的控制是十分必要的,所以细胞生长过程中有一些抑制生长的信号,而癌细胞对此类信号置若罔闻,听不进劝,可不危险吗?符号用暂停的标志,颜色是黄色,代表应该缓行,可是它不听。

3.组织侵袭和转移(Tissue invasion & metastasis)。癌细胞是不安分的,是流窜犯,通过一点点的啃掉四周的栅栏,试图到处乱跑,在新的地方种下种子,争夺更多的资源。符号用锯齿状,代表组织边缘已经被狗啃了,准备流窜作案了。有人评价癌细胞的这个特点是最重要的一个特质,因为如果癌细胞不乱跑,那就是原位癌,手术切除即可解决问题,一旦发生转移,就失去了手术时机,而且放化疗一般是全身用药,在杀伤癌细胞的同时,也会误伤友军,副作用不可避免。

4.无限的复制潜能(Limitless replicative potential)。细胞的生长是通过有丝分裂进行的,分裂的次数是有限制的,具体是有细胞中的端粒来控制,分裂一次,端粒缩短一节,端粒短到一定程度就停止分裂了。而癌细胞通过提高端粒酶的活性,自行补齐端粒,就成千年老妖了。符号用无穷大表示。

5.持续的血管新生(Sustained angiogenesis)。细胞生长离不开营养和氧气,细胞的这些战略物资是通过血管来输送的,随着肿瘤的不断生长,血管新生是必须的,如同后勤生命线一样,因此肿瘤细胞的持续生长肯定是离不开持续的血管新生的。

6.避免凋亡(Evading apoptosis)。如同免死金牌一样使肿瘤细胞逃脱死亡的命运,一般是两种情况:第一,每一个细胞都是具有生命周期的,到了使用期限,将会启动程序性细胞死亡,而肿瘤细胞却能避免凋亡的命运。第二,在生命周期内,细胞受到致癌因素的诱导会产生基因突变,较少的基因突变可以被细胞自身的修复机制校正,而较多的基因突变也会启动细胞凋亡,而癌细胞长生不老,在漫长的生命周期中,细胞分裂不可避免的产生基因错配,外界的致癌因素导致的基因突变也不断积累,直至细胞走上癌细胞的邪路。

随着人们对癌细胞的深入研究,癌细胞又增加了4项特性。

7.避免免疫摧毁。即免疫逃逸,免疫系统对癌细胞具有免疫监视的能力,而癌细胞能躲过免疫系统对其审查和追杀,这是癌细胞能生长起来的前提。免疫系统对癌细胞的摧毁主要包括三个方面:天然免疫细胞,例如NK细胞,通常会检查癌细胞表面的身份证,即主要组织相容性复合物—MHC分子,癌细胞为了躲避T细胞的追杀,会主动隐藏自己的身份证,结果躲得过初一躲不过十五,对于没有身份证的细胞,NK细胞是不会放过的;获得性免疫中的细胞免疫中的CTL细胞,是王牌部队,癌细胞因为基因突变的关系,与正常细胞相比,看起来比较“杀马特”,即肿瘤的特异性标志物,而且这些肿瘤抗原是和细胞的身份证绑定在一起的,如同高举着标志牌—“嗨,伙计,看看我是不是与众不同”,侦察兵树突状细胞在体内日夜不停的巡逻,发现体内的腐化堕落细胞后就会把信号传递给CTL细胞,CTL记住了坏人的记号,然后通过T细胞表面的探测器—T细胞受体对癌细胞表面进行扫描,一旦发现坏人,立马拿下;树突状细胞还能给工兵细胞(辅助性T细胞)通风报信,工兵细胞把坏人的标志通过悄悄话的方式传递给B细胞, B细胞如同打了鸡血一样变成了抗体工厂—浆细胞,抗体属于获得性免疫中的体液免疫,通过浆细胞分泌肿瘤特异性抗体,这些抗体的两只手攥住癌细胞,抗体的尾巴如同无线电线一样召唤NK细胞和巨噬细胞赶来,NK细胞和巨噬细胞就可以杀伤癌细胞。如果癌细胞获得了免疫逃逸的能力,就能躲过上述三种方式的攻击,从而迅速的生长起来。符号是吞噬细胞展开的血盆大口。

8.肿瘤促进炎症。如何生存下来,是癌细胞无时无刻不在思考的问题,它想到了浑水摸鱼,通过促进炎症的发生,肿瘤局部如同战场一样,免疫细胞在癌组织中不停发生攻击,战火绵延不绝,癌症因此被称为永不愈合的炎症伤口。炎症与癌症的关系十分密切,炎—癌转变十分普遍,也就是说容易发生炎症,或者炎症迁延不愈的部位,也是癌症的高发部位,长期慢性的炎症会导致细胞恶性转变,成为癌前病变甚至癌症。符合是熊熊燃烧的火焰,代表着炎。

9.基因组不稳定及突变。癌症是一种基因病,日积月累下来的突变,让正常细胞变成癌细胞。符号是断裂的DNA双螺旋,代表着基因的支离破碎。

10.失调的细胞能量代谢。细胞的代谢,是细胞能量产生的源泉,是细胞的发动机,决定着细胞的行为和命运。癌细胞紊乱的代谢方式意味着细胞处于失控状态。正常细胞代谢方式是有氧代谢,1个葡萄糖通过三羧酸循环得到30多个细胞货币—三磷酸腺苷(ATP),而癌细胞十分奇怪,即使有氧气,会主动选择了代谢效率低的有氧糖酵解方式,1个葡萄糖分子仅产生6个ATP,代谢过程中会产生乳酸,所以癌巢中是微酸环境,为何选择低效率的代谢方式,令人费解,据推测与免疫逃逸有关,微酸环境可能会让T细胞失活。

说起疾病,绕不开的话题就是人体免疫力,癌症也不例外,那么癌细胞是如何与机体免疫系统博弈的呢?

二、肿瘤的免疫监视真的存在吗?

癌细胞由机体自身细胞发生了基因突变而来,而机体的免疫系统对这些基因突变的细胞具有监视作用,因此只有实现了免疫逃逸的肿瘤细胞才能存活并生长起来。癌细胞与免疫系统的博弈是三部曲(图3):

第一阶段是清除(Elimination)。强大的免疫监视让癌细胞无所遁形。图3中所示的免疫细胞包括固有免疫(Innate Immunity)和适应性免疫(Adaptive Immunity)两大主力军,其中适应性免疫是精锐之师,如CD4+T细胞、CD8+T细胞,也包括固有免疫细胞,它们是天生的杀手,如NK细胞、NKT细胞、巨噬细胞(Mφ)、γδ-T细胞。

第二阶段是相持(Equilibrium)。机体免疫力有所下降,但还是维持一定的战斗力。

第三阶段是逃逸(Escape)。肿瘤细胞各种作妖,通过IDO、Galectin-1抑制着CD8+T细胞,通过sMICA/B抑制NK细胞,而且内部的“叛徒”细胞—CD4+CD25+Treg也合起伙来抑制CD8+T细胞,肿瘤细胞大量的生长起来。

由此可见,免疫细胞在癌症发生过程中发挥关键作用。可以理解为癌症的发生与机体免疫力减弱有关,具体而言就是机体的免疫监视能力下降。

脾脏是机体最大的外周免疫器官,其中含有大量的淋巴细胞,例如T细胞和B细胞。研究发现,香菇多糖与海参肠肽的复合多肽(生命搭档)有助于促进脾细胞的增殖,意味着免疫效应细胞可大量增殖,有助于免疫力的提升。

采用MTT细胞活力试验检测复合多肽对脾细胞的作用。用不同浓度(分别为0、5%,10%,20%)复合多肽处理24h后,测定OD570的活性。结果显示,经复合多肽处理后,脾细胞SP的活性状态随复合多肽浓度的增加而增加,说明复合多糖对脾细胞有促进增殖作用。其作用与阳性对照Con A相似,均呈剂量依赖性。

关键词: 免疫系统 癌症细胞 人体健康 医学研究